欲颠覆“Moderna”的环状RNA公司数据造假行业需坚守底线”重演！

  最近国内外医疗行业面临调整阵痛期，各种牛鬼蛇神乱象都暴露出来了，前有硅谷女版乔布斯滴血验癌，后有环状RNA公司数据造假，国内外的各种造假事情触目惊心，引起行业的反思和震动，让我们引以为戒，共同塑造医疗领域更好的生态。

  《波士顿环球报》2023年6月12日发出长文报道，Flag ship所孵化公司Laronde临床前实验数据涉嫌造假，该企业成立于2017年，该公司宣称发明了一个称为endless RNA新RNA技术，该技术通过将RNA链的松散末端连接在一个遗传信息环上，有可能产生更持久的疗法，同时引发更少的免疫原性，这将为治疗癌症、代谢疾病、遗传疾病等打开一个全新的可能领域，实际上这个endlessRNA技术就是环状RNA技术的一种，环状RNA技术最早来源于Orna Therapeutics and Orbital Therapeutics两家公司。

  文章中报道到涉嫌临床前实验数据造假的是该公司的治疗肥胖和短肠综合征的两个管线候选药物。争议的核心人物是该公司的两位前雇员，一个是负责药物研发的Cifuentes-Rojas，另一个是 首席科学官Jesper Gromada；

  此外在涉嫌造假的过程中具有很大非议的是该公司创始人及高管比较激进的狼性文化，对于结果和速度的极致追求以及快速融资的压力，他们给flag ship等投资机构描绘的宏伟蓝图是要取代moderna成为下一个新锐生物巨头。

  根据领英网站介绍，现年45岁的Cifuentes-Rojas于2018年6月从马萨诸塞州总医院的一个分子生物学助理职位中被招募过来进行基础研究，她被视为Laronde的基石，她的名字很快出现在 该公司及Flag ship投资相关的十几个专利之中，她负责GLP-1候选药物研发，向首席科学家Jesper Gromada汇报。

  Cifuentes-Rojas加入公司很快取得三项关键进展：eRNA可以注射到小鼠体内，导致数周甚至一个月的蛋白质表达；它可以在没有LNP包裹的情况下完成；它不会导致免疫风暴。

  2021年初，她向首席科学家和体内团队汇报了令人振奋的实验结果：他的候选药物能刺激啮齿类动物体内GLP-1蛋白的产生。Gromada警告她不能分享数据给任何人，包括他们的同事，以防止“商业机密泄露”。

  但是他们的同事都对数据产生怀疑，体内团队的一位成员van Heteren表示，他们在2月份到6月份工作期间的一个实验会议上，Cifuentes-Rojas 展示的通过酶联免疫方法检测的小鼠注射GLP-1候选药物之前和之后的对比图表显示，小鼠的蛋白表达是从0开始的，这是绝对不可能的，除非生严重的疾病，否则正常的小鼠都会表达GLP-1蛋白，很明显数据被篡改调整了。

  Laronde公司前雇员van Heteren重复同样的实验的时候，得到了不同的数据结果。为了找出不同结果的原因，他尝试去公司的数据库找cifuentes-rojas的原始数据，首先是在公司的电子实验室没有原始数据，然后cifuentes-rojas也拒绝分享数据。

  另外两名前员工和记者说，他们在电子记录系统中找不到cifuentes-rojas的数据。其中一人说，他们和Laronde平台团队的其他人，利用细胞样本做了早期研发，花了几个月的时间试图复制Cifuentes-Rojas工作，但都没有成功。

  Cifuentes-Rojas的同事们不仅没找到她所报告的蛋白质表达水平，而且他们也尝试在老鼠身上检测eRNA本身， 据van Heteren和另一名前雇员说，同事们会将eRNA注射到老鼠尾巴附近的一个地方，但它似乎并没有扩散到全身，也不可能会出现在血液样本中。

  于此同时2021年夏天，公司开启了B轮融资，而这轮的主要里程碑就是GLP-1的候选药物。

  最开始的时候生产部门被严格的监督，因为这是一种新的RNA药品，没有好的模型来生产大型、高质量的批次，另外因为等待时间非常长，运送的eRNA容器有不同水平的RNA和杂质混合，一批可能是60%的纯eRNA，另一批可能是80%，这样会导致不同批次的临床前实验数据。但是三位前制造团队的成员表示这其实是在混淆视听，因为公司产生的数据都没有显示出同一个批次生产的eRNA的数量与它在细胞或小鼠体内的表现之间有明确的正相关关系。

  21年7月份，一个离职的员工像flag ship反应了对于实验数据的担忧。Laronde被迫在和投入资金的人谈判结束后启动对于此事的调查，Gromada任命一位调查员做出详细的调查，实验结果充其量是模糊的：接受GLP-1治疗的小鼠和对照组的结果没有显著差异。Cifuentes-Rojas辩解调查人员把对照组和实验组的GLP-1样本弄混淆了，所以导致结果差异不大。

  后续也不清楚重新测试的结果如何，但是Laronde公司采用了Cifuentes-Rojas的研究数据，并在8月份官宣了4.4亿美元的B轮融资，这轮投资包括贝莱德、加拿大养老计划、富达资产管理公司。

  尽管内部有争议，但是公司依然推进项目，除了GLP-1之外，公司还推动了靶向GLP-2激素受体的短肠综合征，肝硬化、RSV疫苗等管线。

  获得融资后，公司加快了项目推进力度，开始将GLP-1在灵长类动物身上做实验，生产部门也加大了批次生产能力，可以让更多人参与实验，但是这样反而加大了对于Cifuentes-Rojas研究数据的质疑力度，至少两名员工因为未能复制数据与Cifuentes-Rojas产生冲突并被解雇。

  22年一月份，总部开始介入调查Cifuentes-Rojas相关事情，接受过GLP-1治疗的灵长类动物样本显示没有显著的蛋白质产生，后来发现GLP—2也有这样的一个问题，公司被迫停止了两个项目。

  在邀请RNA领域专家处理善后工作的过程中，这位专家提醒公司要小心Gromada这个人。

  在加入Laronde之前Gromada曾是诺华公司负责糖尿病和代谢研发研究的团队的一员，一位诺华的前管理者和记者说：当时他们正在探索该公司开发的一种治疗脊髓损伤的抗体的替代用途，一个月左右的时间，Gromada突然在细胞和动物研究中都发现了一个非常积极的结果，在Gromada研究下该抗体似乎有助于降低小鼠的葡萄糖水平，诺华的人对结果感到兴奋，开始讨论进行一项新的临床试验。

  但是这一些数据让诺华内部感到很困惑，这位诺华前雇员表示这个抗体对糖尿病没有一点意义，第二个被安排重复这个实验的人却得不出这一些数据。质谱分析给出了一个解释：诺华的抗体不存在于Gromada样本中，相反他们发现了一个小分子和一个鸡溶菌酶，这个结果报给了诺华官方，但是那时候Gromada已经离职了。

  后续Laronde公司更换了CTO、CEO，还开始与辉瑞公司就开发疫苗的潜在合作伙伴关系进行谈判。但拉伦德的数据平淡无奇，也没有显示出无穷无尽的RNA平台比别的类型的疫苗有任何显著优势，因此谈判陷入了僵局。公司4月把临床试验的团队裁撤了10几个人，并重新开始了其他疫苗管线。

  尽管Laronde企业内部存在动荡，但许多前雇员仍然看到了eRNA的潜力，该公司已开始揭开有关该技术的一些问题的神秘面纱，并在比较eRNA和mRNA时看到了有希望的结果。这并不是说环状RNA没有前途，只是不像Cifuentes-Rojas声称的那样出色。

  circRNAs（CircularRNAs，环形RNA分子）是一类不具有5‘ 末端帽子和3’ 末端poly(A)尾巴、并以共价键形成环形结构的客观存在于生物体内的非编码RNA分子。

  1、circRNA由特殊可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞质中，主要来自于外显子，少部分内含子来源的circRNA存在细胞核中。

  3、circRNA呈闭合环状结构，不易被核酸外切酶降解，比线性RNA更加稳定。

  circRNA在生物体细胞内极其稳定，是治疗人类疾病的热门靶点。巨大的应用潜力为生物医药领域开拓了全新的思路，这个新赛道在短时间内取得了快速的提升，国内新锐企业与国际企业齐头并进，纷纷布局circRNA技术平台，但研发进度多处于临床前早期阶段。

  2022年11月19日消息，美国加州血液检测公司Theranos创始人伊丽莎白·霍尔姆斯（Elizabeth Holmes）周五被判入狱11年3个月，罪名是利用Theranos欺诈投资者。Theranos曾是硅谷炙手可热的初创公司，估值一度达到90亿美元，现在已倒闭。

  加州圣何塞联邦法院法官爱德华·戴维拉（Edward Davila）称，这一案件“在很多层面上都令人不安”。作为硅谷曾经最耀眼的创业者，霍尔姆斯被判从2023年4月27日开始服刑。

  在周五的庭审中，在法官戴维拉宣布判决之前，抽泣的霍尔姆斯站了起来，对法官说：“回想起来，如果有机会，我会用不同的方式做很多事情。我身体中的每一颗细胞都为我的失败感到懊悔。”她还引用一首诗说：“ 昨天的我聪明, 想要改变这样一个世界；今天的我智慧, 所以就很想要改变自身。”

  霍尔姆斯的辩护律师曾希望获得短期监禁，甚至是家庭监禁。现在，38岁的霍尔姆斯怀上了她的第二个孩子，预计将在五个月后向监狱报到。获得假释后，她将在法律监督下度过三年。

  “这个案件的悲剧在于，霍尔姆斯女士非常聪明，”戴维拉在宣布之前说。但他得出的结论是，她的动机是贪婪，让投入资产的人相信她的企业能做得比她知道的更多。戴维拉还认为她的行为是硅谷最糟糕的症状。

  国内外药企临床前实验，临床试验造假的也是不胜枚举，因为为完成“里程碑”拿到融资篡改数据，为了通过药监局的审批产品上市等等，有的是为了公司上市。造假的原因除了有些公司创始人道德败坏，利益熏心，丧失底线，还有的是因为宏伟的“目标”等各方面的巨大压力下，科研人员扭曲了正常的行为，篡改数据，也有的是合作方为利益帮制药或者检验测试公司篡改数据。

  秦教授认为，医院要建设研究型医院，对临床研究逐渐重视，但往往一个倾向掩盖另一个倾向，暴露出国内临床研究水平不够的问题。

  “特别是有些省级肿瘤医院，有两大问题，一是医生不做临床研究，将项目交给CRC、CRA进行临床试验；二是医院没提供良好的临床试验场所，厕所、楼梯走道、电梯间走廊等，都有几率会成为他们的工作场所。”

  秦教授甚至直接指出自己的担忧：临床研究界很可能再来一次“7·22风暴”。

  秦教授说：“现在的临床研究，不是数据造假，但因为医生的不参加、不主导、不控制，临床研究光靠CRC、CRA，总有一天会面临临床数据暴雷。”另外，有必要注意一下的是，现在国内一些医药专家片面追求量，而不是追求质，临床试验成功率较低。

  对于秦教授提到的这一行业乱象，行业应该引以为戒，吸收“7·22惨案”的教训。

  ，组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据自查核查工作。其中几个核心要点如下：自本公告发布之日起，所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，均须按照《药物临床试验质量管理规范》等有关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。

  自查的内容有：核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。生物样本分析测试仪器（如HPLC、LC-MS/MS）等主要的试验仪器设施运行和维护、数据管理软件稽查模块

  的安装及其运行等。各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医院HIS系统等信息系统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁和相关票据、记录、留样等情况。生物样本的采集过程及运送与交接和保存等记录；生物样本分析方法确证，生物样本分析过程相关的记录以及样本留样情况。有关方在临床试验项目中主要职责的落实情况、合规情况。

  首先申报的主体公司：创新药、器械、检验测试公司应该坚守诚信道德底线，创始人应该清楚临床前实验、临床试验的数据真实情况，并对数据来进行全过程的监督，确保真实、可靠，保证公司工作人员的诚信度，防止数据被篡改，不能一位图快，施加压力，导致工作人员动作变形。

  其次合作的CRO公司也要有职业操守，临床前实验的公司要确保动物实验和各种细胞实验的真实准确，不能一位满足甲方企业“偏好”而对数据做倾向性“处理”。另一方面临床CRO公司更加要坚守规则和底线，不能越俎代庖，代替医生和工作人员操作实验，不能篡改数据。而承担临床试验的医院和医生也要重视临床试验的规范性，不能敷衍了事，要认真完成工作，做好数据收集整理。

  投资机构在做项目调研的时候务必核查第一手资料，确保数据真实，同时成为股东以后，也要注意监督药品或者器械公司数据的真实性，更不能为了进度，公司IPO逼着创始人及公司“造假”。

  数据造假就算侥幸过了一关，后面迟早会要丑媳妇见公婆的，临床前试验造假，拿了IND批文，到时候匆促上马，数据不好，硬着头皮上临床，效果也不会好；临床试验数据造假，侥幸过了审批关，拿了NDA批文，在今天这种集采大环境下，竞争白热化的情况下，想浑水摸鱼打开销量是不可能的；而有的造假通关公司上市了，最后证券交易市场也是股价暴跌，一地鸡毛。总之一句话，造假忽悠了一时，忽悠不了多久，最后造成的还是社会资源的浪费，身败名裂，甚至面临锒铛入狱，害人害己。

  要杜绝造假一方面要建立更规范的制度和监督管理体系。另一个方面在大多数情况下要借助更多的智能科技物联网、区块链等技术，保证流程的可视化、可追溯、不可篡改，通过科技的手段杜绝隐患。

  当然也要建立行业的监督管理体系，对于造假的行为和造假的人员零容忍，上行业黑名单，一旦造假，通过行业公开，这样造假的成本就高很多，毕竟谁都会考虑职业生涯的赌注与造假的受益比。