提醒LPLWM中免疫球蛋白重链基因谱系及临床相关性

  为探究LPL/WM患者的IGHV谱系，并点评IGHV重排、遗传畸变与LPL/WM患者临床特征之间的相关性，邱录贵教授和易树华教授牵头了一项迄今为止最大样本量的研讨，共归入136例患者。

  淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)是一种不常见的老练B细胞淋巴瘤，大多数LPL/WM患者的临床病程为慵懒，中位生存期为10年，但也有约10%-15%的患者发展较快。既往陈述的不良预后要素包含高龄、B症状、贫血、低血清白蛋白、高乳酸脱氢酶(LDH)、高β2-微球蛋白、低血小板计数、高IgM水平缓反常核型等。但是总的来说，LPL/WM的准确B细胞来源和分子发病机制仍不清晰。

  免疫球蛋白重链可变基因(IGHV)关于确认B-NHL的表位结合亲和力和B细胞分解至关重要。IGHV状况是肿瘤B细胞来源的依据，可反映转化前后肿瘤克隆的状况。例如，以种系免疫球蛋白基由于特征的疾病或许来源于初始B细胞，而IGHV基因骤变的疾病则来源于对抗原刺激产生生发中心反响的B细胞。

  不同B细胞肿瘤的IGHV序列已在人体中进行了广泛研讨。缓慢淋巴细胞白血病(CLL)患者表现出高度偏态（skewed）的IGHV谱系，其体细胞超骤变状况是一个依赖性预后要素。与骤变IGHV患者比较，未骤变IGHV患者医治缓解率较低且PFS较短，但对含氟达拉滨免疫化疗的反响较好。此外部分患者坐落中心区内，例如具有特异性IGHV基因IGHV3-21的患者预后相对较差，且与其骤变状况无关。

  与CLL的基因形式类似，IGHV重排的不同印记（imprints）及其临床相关性，在脾边际区淋巴瘤(SMZL)、毛细胞白血病(HCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤中也已有报导。例如，SMZL患者首要运用（usage） IGHV1-2，IGHV4-34优先用于IGHV未骤变的HCV变异患者。

  但LPL/WM中的IGHV谱系与CLL和其他B细胞淋巴瘤不同，其特征为高IGHV骤变率、IGHV3-23基因运用过度表达和短CDR3片段。

  LPL/WM细胞来源于遭到T细胞依赖性抗原挑选的后生发中心回忆B细胞（post-germinal center memory B cells）。但由于LPL/WM的罕见性，已宣布的关于IGH谱系的研讨样本量有限。此外，IGH谱系对LPL/WM的临床相关性也根本处于不知道状况。

  为探究LPL/WM患者的IGHV谱系，并点评IGHV重排、遗传畸变与LPL/WM患者临床特征之间的相关性，邱录贵教授和易树华教授牵头了一项迄今为止最大样本量的研讨，共归入136例患者。文章近来宣布于《BLOOD ADVANCES》。

  本研讨共归入了2012-2019中国医学科学院北京协和医院血液学研讨所血液病医院162例LPL/WM患者。

  PCR扩增、纯化后测序并做多元化的剖析。IGHV基因序列与IMGT中的同源序列）和IGBLAST数据库进行比对，与种系序列同源性 98%的IGHV序列视为骤变，而与种系序列同源性≥98%的IGHV序列视为未骤变。

  162例患者中有136例(84.0%)获得了IGHV-D-J重排成果。136例患者的临床特征见表1。中位年纪为62岁，依据IPSS危险评分，别离有18.3%、38.2%和43.5%的患者为低危、中危和高危。

  作者比较单个IGHV基因在LPL/WM患者中的运用与正常人B细胞Ig重链谱系的运用情况，包含过渡型（transitional）、原发型（naïve）、转换型回忆型（switched memory）和IgM回忆B细胞（IgM memory B cells），发现与正常B细胞比较，IGHV3-7和IGHV4-34在LPL/WM中明显过度表达(P 0.05)；此外与过渡型、原发型和转换型回忆B细胞比较，IGHV3-74在LPL/WM中明显过度表达(P 0.001)。风趣的是据报导，与其他三个正常B亚群比较，IGHV3-23、IGHV3-7和IGHV3-74基因在IgM回忆细胞中明显过度表达。并且，IGHV3的运用频率在IgM回忆细胞中最高。因而，与正常B细胞的其他阶段比较，LPL/WM细胞具有更挨近IgM回忆细胞的谱系（图1 C）。LPL/WM患者IGHV重排偏态反映了不一样外源性抗原诱导的发育抗原挑选。

  124/136例(91.2%)患者在确诊时进行了惯例细胞遗传学查看，106例有丝分裂期合格( 10)，其间28例患者(28/106，26.4%)有细胞遗传学反常。运用IGHV3-7片段的患者反常核型份额高于运用其他IGHV片段的患者（21.4% vs. 2.5%，P= 0.004，图4A）。28例细胞遗传学反常病例均为IGHV骤变，其间6q缺失是LPL/WM中最常见的反常(8/28，28.6%)。有必要留意一下的是，6q缺失患者的特征是IGHV3-7基因运用更频频（37.5% vs. 4.3%，P 0.001，图4B）。在7例患者(7/28，25.0%)中检测到至少有3个染色体畸变的杂乱核型，而核型杂乱性与CDR3长度之间无明显相关性(P= 0.881)。有必要留意一下的是，8例IGHV3-7基因患者中有6例(75.0%)核型反常，6例患者中有3例检测到杂乱核型。

  一切患者的中位随访时刻为26.6个月，大多数承受医治的患者承受含硼替佐米或含利妥昔单抗的医治(91/124，73.4%)。

  作者探究了IGHV基因运用情况与临床结局之间的相关性,首要评价了具有不一样IGHV基因的患者有没有不同的临床特征。

  经过迄今为止最大样本量的研讨，作者提醒了LPL/WM患者IGH基因运用（gene usage）、特定骤变状况和VH CDR3长度的不同形式，发现IGHV片段的运用与细胞遗传学改动和MYD88骤变的存在相关。此外，IGHV4节段的运用是LPL/WM的潜在预后危险要素。本研讨的发现为特定IGH基因谱系或许促进或挑选基因病变，并对LPL/WM的临床结局产生影响的概念供给了依据。