李晓燕教授：破冰耐药·未来之望-MET治疗的挑战与曙光丨直播回顾

  ，从基因检测、治疗进展、全病程管理、不良反应应对以及创新突破和希望等不同角度，深入探讨MET阳性肺癌防治的最新知识和实用技巧，帮大家在新的一年里更好地守护健康，助力团圆！

  MET基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因之一，其异常形式多样，包括MET 14号外显子跳跃突变（METex14跳突）、MET基因扩增、MET融合、MET蛋白过表达以及MET活化突变等。随着对MET异常机制的深入理解，针对这些异常的治疗策略日益受到重视，且多项研究已证实携带MET异常的NSCLC患者能从这些治疗中显著获益。

  为了给患者带来更便利的治疗应用指导，我们整理了北京天坛医院李晓燕教授于2025年2月14日在“蛇年如意·拓得安康”系列活动中，关于“MET治疗的挑战与曙光”的直播内容，希望帮助广大患者朋友们重燃新希望，开年得安康。

  “MET基因异常是肺癌治疗的新挑战，但随着MET抑制剂的获批，患者的长生存希望正在变为现实。”

  “耐药并不可怕，重点是通过基因检测明确耐药机制，制定个体化的治疗方案。”

  “未来，ADC药物和新型靶向治疗将为MET阳性肺癌患者带来更多治疗选择。”

  过去，MET异常患者的治疗以化疗为主，疗效有限。随着MET抑制剂的获批，MET靶向治疗为患者带来了新的希望。

  目前，国内已有特泊替尼等多款MET抑制剂获批，适用于METex14跳突患者。针对MET扩增的临床研究仍在进行之中，其中特泊替尼+奥希替尼在一线接受奥希替尼治疗耐药后合并MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者中展现出不错的疗效，安全性可控，且亚洲患者获益更明显。针对MET蛋白过表达，多项研究提示了双靶联合方案的治疗前景，新型ADC药物也在继发MET蛋白过表达患者中初步显示出良好疗效，期待未来取得更大的突破。

  根据药物的结合位点，MET抑制剂可分为I型、Ⅱ型、Ⅲ型。I型里又分为IA 和IB，IB型药物对MET的选择性高，脱靶效应较少,在很多MET治疗的共识里，IB型药物比IA型药物的推荐级别更高。例如，特泊替尼是目前首个获得完全批准用于全线治疗局晚期或转移性METex14跳突NSCLC患者的IB型口服MET抑制剂。

  VISION研究表明，特泊替尼一线治疗组织检测METex14跳突NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）为15.9个月，中位总生存期（OS）为29.7个月，客观缓解率（ORR）为 58.6%。而在亚洲人群中，特泊替尼的疗效更佳，中位PFS为16.5个月，中位OS为32.7 个月，ORR为64%。

  耐药后建议进行基因检测，明确耐药机制。小 Panel 对于大多数情况下去选择下一步治疗的药物是够用的，患者也可以在经济上有一定缓解。但如果经济条件允许可以再一次进行选择大Panel，可提供更全面的基因突变信息，以及判断免疫治疗的疗效甚至是超进展的风险，更有助于制定后续治疗方案。但对于患者来说，选择大Panel还是小 Panel需要量力而行。

  MET扩增倍数较高的患者使用MET抑制剂的疗效较好，临床多个方面数据显示，扩增倍数越高，药物疗效越显著。

  对于扩增倍数较低的患者，治疗方案需谨慎选择。部分患者可能从MET抑制剂中获益，但疗效不如高扩增患者显著。不过对于高龄或无法耐受化疗的患者，MET抑制剂仍是一个可选方案。

  李晓燕教授表示，特泊替尼在脑转移患者中显示出较好的疗效，其在脑肿瘤中浓度高于正常脑组织，但在较高剂量下吸收有限，并且不会在正常脑组织中富集或损害血脑屏障。特泊替尼治疗还可降低血管的通透性和免疫球蛋白G（IgG）的外渗，能够穿透并修复血脑屏障。VISION研究显示，特泊替尼颅内疾病控制率（DCR）达到88.4%，颅内中位PFS为20.9个月，颅内ORR为67%。这些特点使得特泊替尼在NSCLC脑转移患者中表现出独特的效果，同时也为脑转移的治疗提供了更好的选择。

  脑膜转移的治疗较为复杂，全脑放疗和鞘内注射化疗（ITC）是常用的治疗方法。鞘内注射化疗能够直接作用于脑膜病变，延长患者生存期，但疗效因患者个体差异而有所不同。

  MET抑制剂耐药后，部分患者通过更换不一样的MET抑制剂仍能获益，此外，也有研究显示，患者在应用特泊替尼治疗后，使用化疗或化疗+免疫治疗后再次疾病进展后，再用回特泊替尼仍能获益。不过，再挑战的疗效因患者个体差异而不一样，需结合基因检测结果和临床特征进行个体化治疗。

  李晓燕教授认为，靶向治疗与化疗交替使用可能加速肿瘤细胞的耐药，因此不推荐常规使用。对于部分患者，靶向治疗联合化疗可能会带来更好的疗效，但需谨慎评估患者的耐受性和病情进展。在临床上还是会遵循让一个药物效能发挥到最大的观点，只要患者对副作用能够耐受就建议应用到疾病出现进展，目的是让药物的效能发挥到最大。

  目前，靶向MET的ADC药物为MET抑制剂耐药患者提供了新的治疗选择。ADC药物通过靶向MET蛋白并精准的释放毒素，可以有明显效果地杀伤肿瘤细胞，未来有望成为MET阳性肺癌的重要治疗手段。

  靶向TROP2的 ADC药物在EGFR突变患者中显示出良好的疗效，对于MET突变患者，TROP2 ADC药物也有几率会成为后线治疗的可选方案。未来，随着更多新药的上市和临床研究的推进，MET阳性肺癌患者的治疗选择将更为丰富，生存期和生活品质也将得到逐步提升！