重磅新闻 Nat Microbiol：肠道IgA（Immunoglobulin A）抗体给病原体带来生存压力

  虽然IgA显然能调节致病菌和共生菌的适合性，但IgA与细菌的结合怎么样影响细菌的组成和功能仍不清楚。

  一些肠道细菌病原体能够最终靠改变表面暴露的抗原（如O-antigen，O-抗原）来逃避抗体介导的免疫。但是，利用针对特定O-抗原的疫苗来诱导肠道中的免疫球蛋白IgA（Immunoglobulin A）反应，这些病原体也可以被引导向表达破坏肠道定植的O-抗原变体的方向进化。

  在肠道内，宿主的免疫系统和细菌不断地发生相互作用，并且它们都在肠道区域内争取和保护自身的生存空间。对于肠道细菌来说，在肠腔内生存是具有挑战性的，因为这个环境不仅包含免疫分子——包括分泌型免疫球蛋白A（IgA）抗体和抗菌肽——并且还有高密度的噬菌体和胆汁酸，它们通过细菌的表面结构来攻击肠道细菌。一些病原体，如肠炎沙门氏菌（Salmonella enterica）亚种鼠伤寒沙门氏菌（serovarTyphimurium,S.Tm），可以通过改变其表面多糖结构来逃避这些攻击性的因子[1]。例如，S.Tm的O-菌体抗原——一种长的、重复的多糖结构——可以在几天内通过编码与生物合成途径相关的分子的基因突变或通过相位变化（即通过改变蛋白质表达）而多样化。然而，这些结构变异的生理意义还没有完全被理解，因为已报道的O-菌体抗原结构变异在未免疫动物的肠道中只表现出轻微的适应性缺陷。

  在这一期的“Nature Microbiology”中，Diard等人报道称，受感染的小鼠肠道中S. Tm的O-菌体抗原变异（“宿主内进化”）是由特异性IgA对每个可变O-抗原结构的选择性驱动的[2]。为了对O-菌体抗原结构产生特定的IgA选择性，Diard等人通过将小鼠口服可以产生和表达突变O-抗原（A）但是已经灭活的S.Tm病原体。此后，空白（未免疫）和免疫（A型免疫）小鼠被表达不同O-菌体抗原的两种类型的S.Tm突变体（A型和B型）共感染。在小鼠的肠道中，这两种类型的S.Tm在感染四天后没有显示出任何不同的适应性。相比之下，在A型疫苗接种的小鼠中，S. Tm（B）在4天内的竞争能力是S. Tm（A）的107倍。这一些数据表明，在接种疫苗的小鼠中产生的O-抗原（A）特异性IgA对S. Tm（A）突变体有很强的选择性。作者还发现，在感染过程中，导致O-抗原结构性变异的基因出现了几种类型的突变，这使他们提出，合理设计的口服疫苗有可能诱导O-型抗原特异性IgA，这有几率会使选定的S.Tm出现，其适应性会削弱细菌的毒力。

  人们很容易想象，O-抗原特异性IgA的选择性可能有助于在肠道中进化出短O-抗原

  . Tm的克隆，因为由于O-抗原丰度较低，这样的克隆不太容易受到抗体结合的影响。事实上，

  Tm突变体对IgA结合不太敏感，但是它们降低了毒力、适合度和对噬菌体捕食的抵抗力

  。其原因是它们对EDTA、胆汁酸、弱洗涤剂和补体介导的细菌裂解引起的膜不稳定的敏感性增加了

  . Tm突变体在肠道定植方面存在固有缺陷。这一些数据还表明，IgA反应（如疫苗诱导的反应）并不是对抗病原体定植的唯一屏障；其他因素，如先天免疫、噬菌体和胆汁酸，对于从肠道排除病原体也是重要的（图1）。

  图1合理设计的疫苗通过获得性免疫和先天免疫的协同作用诱捕病原菌。口服接种表达长O-抗原的灭活S.Tm的小鼠，可在肠道内诱导针对该抗原的特异性IgA反应。在如此强大的选择压力下，出现了结构性O-抗原变异的S.Tm突变体。虽然这些表达短O-抗原的S.Tm突变体可以逃避IgA的识别，但它们更容易受到其他免疫机制的攻击，包括抗菌肽、补体介导的杀伤、胆汁酸和噬菌体。

  免疫球蛋白（IgA）是哺乳动物中含量最丰富的抗体。然而，IgA在宿主防御中的重要性通常被低估，因为选择性IgA缺乏的个体不会遭受严重感染

  。相反，这些缺陷通常与相对轻微的感染和几种自身免疫性疾病有关，如乳糜泻、Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮、炎症性肠道疾病和类风湿关节炎

  ，人类选择性IgA缺乏会导致轻微的肠道生物失调，促炎细菌的扩张和抗炎共生体的耗尽导致全身炎症和细菌易位标志物的增加。这一些数据表明，IgA缺乏并不能完全被其他抗体所弥补，例如免疫球蛋白IgM（Immunoglobulin M）在调节共生菌的分泌中起及其重要的作用，并证明IgA对病原菌（如

  Tm）和共生菌都有选择性。然而，IgA调节肠道中不同细菌种类丰度的潜在分子机制还不完全清楚。过去的研究表明，IgA能够最终靠聚集来调节共生菌

  。另一方面，IgA通过细菌代谢酶丝氨酸羟甲基转移酶的表位来区分细菌种类，从而排除快速生长的产结肠菌

  虽然IgA显然能调节致病菌和共生菌的适合性，但IgA与细菌的结合怎么样影响细菌的组成和功能仍不清楚。阐明这些详细的机制有可能为未来的策略提供信息，这些策略旨在调节肠道中的细菌组成和功能，同时排除细菌病原体。