近来，赛诺菲在第66届美国血液学会年会(ASH 2024)上，以口头报告的方式披露了III期在研药物rilzabrutinib在承受过医治的免疫性血小板削减症 (ITP) 成人患者中的效果和安全性。
Rilzabrutinib是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）按捺剂，有望成为多种免疫介导疾病的“first-in-class”或“best-in-class”医治药物。公司估计将在年末前向美国和欧盟的监督管理的组织提交请求，假如获得同意，rilzabrutinib 将是首款获批用于ITP的BTK 按捺剂。
LUNA 3 是一项随机、多中心、3期研讨，旨在评价rilzabrutinib与安慰剂在成人和青少年继续性或缓慢ITP患者中的效果和安全性。患者承受口服rilzabrutinib 400mg，每天两次或安慰剂，为期12至24周的双盲医治期，随后是28周的敞开标签医治，然后是4周的安全随访或长时刻拓宽研讨。
首要结尾是耐久的血小板反响，界说为在24周盲法医治期的最终12周中至少有8周血小板计数到达或高于50,000/μL的参加者份额。到 2024 年 3 月 14 日，成果显现：
非必须结尾包含血小板反响的周数和时刻、抢救医治的运用、身体疲劳和出血评分。与安慰剂比较，rilzabrutinib 在一切非必须效果结尾均有显着改进。
在安全性上，rilzabrutinib 和安慰剂组患者发生全因、任何等级的不良事情 (AE) 和严峻不良事情 (SAE) 的份额类似、2 级胃肠道不良事情的份额适当。最常见的医治相关不良事情是腹泻、厌恶、头痛和腹痛，均为 1 级或 2 级。
Rilzabrutinib对BTK 具有高度选择性，对血小板集合没有影响。此前，该药物获FDA颁发医治 ITP 的快速通道资历和孤儿药资历。
现在，该药在正在针对多种免疫介导疾病进行研讨，除ITP外，还包含哮喘（2 期）、缓慢自发性荨麻疹（3 期于2024 年开端）、结节性痒疹（3期于 2024 年开端）、IgG4 相关疾病（2024 年下半年得到2b 期成果）和本身免疫性溶血性贫血（2024 年下半年 2b 期成果）。
2期RILECSU研讨标明，rilzabrutinib显着改进了中重度缓慢自发性荨麻疹（CSU）成人患者的瘙痒、荨麻疹和风疹症状，而这些症状无法经过H1抗组胺药得到充沛操控。成果显现：400 mg TID给药计划获得活跃效果；第12周时，每周瘙痒严峻程度评分（ISS7）较基线时显着下降（最小二乘平均值[LSM]分别为-9.58 vs -6.31；P=0.0181）。ISS7的显着改变早在第1周就已呈现。从基线周，每周荨麻疹活动评分（UAS7）显着下降（LSM分别为-17.95 vs -11.20；p=0.0116）。从基线周，每周荨麻疹严峻程度评分（HSS7）评分显着下降（LSM为-8.31 vs -4.89；p0.0100）。
BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），归于TEC激酶宗族，在B细胞外表受体(BCR)等信号传导通路中发挥及其重要的效果。生理情况下，BTK参加B细胞的发育老练，以及B细胞的增殖、运送、趋化、黏附等进程。
一方面，BTK反常激活与多种血液瘤疾病相关：在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK继续激活下流AKT，ERK和NF-кB等通路，按捺恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的反常增殖。
另一方面，BTK反常激活与多种本身免疫疾病相关。在类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、体系性红斑狼疮（SLE）等多种本身免疫性疾病中，BTK介导与疾病严密相关的病生理进程，包含发生本身抗体、排泄多种促炎因子。
第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代按捺剂，着力进步药物靶向性及安全性。其间泽布替尼的适应症掩盖较全，阿卡替尼仅掩盖部分中心适应症；
第三代：以Pirtobrutinib为代表，系选用新的结合位点的非共价按捺剂。
与此同时，BTK 按捺剂已被证明医治本身免疫疾病和炎症临床获益，包含ITP、SLE、MS、RA等。代表性药物remibrutinib 由诺华研制，其在CSU患者中的III期研讨到达一切首要和非必须结尾；诺诚健华的奥布替尼亦在ITP、SLE、MS等适应症中做了一些列的验证；此外，创响/和黄共同开发的IMG-004也专门为自免疾病规划。
从全球规模来看，近年BTK按捺剂全体商场稳健增加；其间，代表药物伊布替尼在2023年的销售额为35.96亿美元，呈现了某些特定的程度的下降；首要因为二代BTK按捺剂阿卡替尼、泽布替尼逐渐走向老练。
ITP是一种本身免疫疾病，表现为血小板受免疫性损坏、血小板生成削减。患者可表现为皮肤瘀点、紫癜和胃肠道和/或尿道粘膜出血等。ITP是一种扫除性确诊，发生血小板削减症（界说为血小板计数低于每微升10 万血小板）且无清晰潜在原因的患者现在被确诊为原发性ITP。继发性ITP 是指由其他疾病或医治引起的ITP；这些疾病包含本身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、输血或药物诱导，一共占ITP 病例的20%。
成人ITP 的患病率约为10/10000，发病率为1.6-3.9/100000/年。成人ITP 一般为缓慢疾病，因而患病率超过了发病率。一项美国的回忆性研讨显现，儿童ITP 患病率约8/100000，成人约12/100000。
虽然ITP的病理生理机制尚不彻底清楚，但其要害事情被认为是发生抗血小板本身抗体；一些研讨标明，细胞毒性T 细胞也能够直接损坏或按捺血小板的发生。除此之外，某些ITP 患者好像存在诱发事情。遗传和获得性要素或许发挥了效果；两种常被提及的获得性要素是感染（一般是病毒）和损坏免疫本身安稳的全身性疾病（如本身免疫性疾病、淋巴体系恶性肿瘤）。
国内现在ITP一线医治为激素及静注免疫球蛋白：激素医治初始缓解率较高，在激素减停进程中，绝大部分患者复发，继续缓解率不高；而静脉注射免疫球蛋白效果短暂时价格较为贵重。促血小板生成药物为复发难治ITP 成年患者二线医治首选药物，此类药物多在1-2 周内起效，有效率可达60%以上，但停药后多不能保持效果。
面临上述应战，应对战略：（1）开发新药或是老药新用；（2）不同效果机制药物联合。BTK按捺剂医治ITP 长处是削减巨噬细胞介导的血小板损坏以及削减致病性本身抗体的发生，有潜力成为医治ITP 的新方法。
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